Trường đại học xuất thân từ một trường trung học nhân văn Lutheran Đức, được thành lập năm 1538 bởi Johannes Sturm trong thành phố Strassburg. Nó đã được chuyển thành một trường đại học năm 1621 và nâng lên hàng ngũ của một trường đại học hoàng gia vào năm 1631.

Trường đại học Đức vẫn tiếp tục tồn tại ngay cả sau khi thành phố bị thôn tín bởi vua Louis XIV năm 1681, nhưng chủ yếu là trở thành một trường đại học của Pháp trong cuộc cách mạng Pháp.

Trường đại học được thành lập lại thành Kaiser-Wilhelm-Universität Đức vào năm 1872, sau chiến tranh Pháp-Phổ và sự trở lại của Alsace-Lorraine Đức gây ra một cuộc di cư về phía tây của giáo viên nói tiếng Pháp. Năm 1918 Alsace-Lorraine đã được trả lại cho Pháp, do đó, một cuộc di cư ngược lại giáo viên nói tiếng Đức đã diễn ra.

Trong chiến tranh thế giới thứ II, khi nước Pháp bị chiếm đóng, nhân sự và thiết bị của Đại học Strasbourg được chuyển đến Clermont-Ferrand. Trong vị trí của nó, ngắn ngủi Đức Reichsuniversität Straßburg được lập ra. Năm 1970, trường đại học được chia thành ba tổ chức riêng biệt: Đại học Louis Pasteur, trường đại học Marc Bloch, và trường Đại học Robert Schuman. Ngày 01 tháng 1 năm 2009, sự hợp nhất của ba trường đại học tái tạo một trường đại học Strasbourg, một quá trình sẽ kết thúc vào năm 2012, và có thể là một trong hai mươi trường đại học đầu tiên của Pháp để đạt được quyền tự chủ lớn hơn.